簡介：混懸制劑由分散在液體介質(zhì)中的不溶性固體顆粒組成。混懸劑型包括口服混懸制劑、局部混懸制劑和氣霧劑混懸制劑。無菌混懸劑型包括用于注射（皮下、肌內(nèi)或關(guān)節(jié)內(nèi)）的混懸制劑和用于眼部或耳部給藥的混懸制劑。開發(fā)混懸劑型最常見的原因是由于API的水溶性較低?；鞈抑苿┡c溶液劑相比，它們的化學(xué)穩(wěn)定性具有顯著的提高?；鞈乙壕哂薪o藥劑量準(zhǔn)確，能夠掩蓋藥物的不良?xì)馕?，注射混懸劑可延長作用時間并避免首過代謝。雖然混懸液相比于口服固體制劑有諸多的優(yōu)勢，混懸劑仍然需要溶出或藥物釋放測試。如美國藥典通用章節(jié)<1088>“劑型的體外和體內(nèi)評估”中所述，所有非溶液口服制劑，包括舌下藥物劑型，都需要進(jìn)行溶出度測試。

1 口服混懸劑的類型

典型的口服混懸制劑一般含有甜味劑，調(diào)味劑，緩沖劑，防腐劑和助懸劑以及 API。懸浮劑（通常是黃原膠）提供合適的流體粘度，使得API懸浮在均勻的流體中。臨時制劑由粉末制備的一種類型的混懸制劑，是為片劑或膠囊劑制備的臨時制劑。納米混懸制劑是通過合適的穩(wěn)定劑（例如表面活性劑或聚合物穩(wěn)定劑）穩(wěn)定納米顆粒的膠體分散體。明膠膠囊混懸制劑，通常被稱為軟膠囊和硬明膠膠囊。明膠殼將可溶的、懸浮的或半固體的 API 包封在非水性載體中。

2 混懸制劑的溶出機(jī)理

Abdou總結(jié)了基于準(zhǔn)穩(wěn)態(tài)擴(kuò)散模型的混懸劑溶出機(jī)理，它們基于漏槽條件，具有球形顆粒形狀的單分散顆粒和與濃度無關(guān)的擴(kuò)散系數(shù)的假設(shè)。表1總結(jié)了這些模型，其中 h 是差異層厚度，并且顯示了粒徑（a）的變化率（da/dt）取決于藥物溶解度（Cs），擴(kuò)散系數(shù)（D ）和顆粒密度（ρ），k 是一個常數(shù)。藥物溶出率受到擴(kuò)散層厚度及顆粒直徑大小影響。

3 影響混懸制劑溶出的因素

API的性質(zhì)影響混懸制劑溶出速率，如API的溶解度、粒度分布及晶體類型。沉降和聚集有時會增加粒徑，可能會降低溶出速率。另外，制劑的粘度同樣的會影響混懸制劑溶出。

4 口服混懸制劑的溶出方法開發(fā)

聯(lián)邦國際藥學(xué)聯(lián)合會（FIP）和美國藥物科學(xué)家協(xié)會（AAPS）發(fā)表了一份意見書，討論了新型和特殊劑型（包括混懸劑）溶出和體外釋放試驗(yàn)的建議。推薦使用含水介質(zhì)的槳法用于全身使用的口服混懸制劑。溶出介質(zhì)和攪拌速度的選擇應(yīng)該能夠區(qū)分具有不同批次藥物的釋放特性并且能夠識別制造工藝的變化以及儲存期間的產(chǎn)品變化。

4.1 儀器的選擇和攪拌速度 

口服混懸制劑在溶出過程中具有許多片劑和膠囊的生理化學(xué)特性。雖然槳法主要設(shè)計用于片劑，但它也是用于評估混懸劑溶出性能的主要技術(shù)。因?yàn)榛鞈抑苿┡c已經(jīng)崩解的片劑相似，所以混懸制劑的溶出測試使用較慢的槳速，一般在 25-75rpm 范圍內(nèi)。對于低粘度混懸劑，通常推薦 25rpm的攪拌速度，而高粘度混懸劑可能需要更高的速率，例如 50 或 75rpm。對于速釋片劑而言，片劑的崩解可能是溶出速率的限制。由于混懸制劑中 API 的溶解沒有開始所需的崩解步驟，因此在較高的攪拌速度下很難獲得能夠區(qū)分混懸制劑的溶出曲線。

4.2 介質(zhì)選擇

介質(zhì)的選擇對難溶性化合物的溶出有重要的影響。對于質(zhì)量控制溶出測試，典型地使用具有在 1.2 至 7.4 的生理范圍內(nèi)的 pH 的水性介質(zhì)。最終的介質(zhì) pH 值的選擇應(yīng)基于藥物的 pH 溶解度曲線，漏槽條件優(yōu)先考慮模擬體內(nèi)情況和方法的耐用性。

對于難溶的化合物，可以使用合適的表面活性劑來幫助溶解。表面活性劑的使用是合理的，因?yàn)樵谖改c道中存在天然表面活性劑。能夠使用陰離子（例如十二烷基硫酸鈉、脫氧膽酸鈉），陽離子（例如十六烷基叁甲氨基溴、十六烷基叁甲基溴化銨）和中性的表面活性劑（例如吐溫 20、吐溫 80、Triton X-100、Brij-35）。方法中使用的表面活性劑的類型應(yīng)考慮表面活性劑與制劑中藥物和賦形劑的相容性。

5 混懸制劑的非藥典溶出方法

如前所述槳法是混懸制劑中常用的方法，也是USP專論和FDA溶出方法開發(fā)數(shù)據(jù)庫中報道的方法。文獻(xiàn)描述了非藥典溶出方法以表征混懸制劑的替代方法。在流通池法中使用透析管隔絕樣品的透析適配器可應(yīng)用于混懸液的體外釋放測試。使用該方法可以區(qū)分地塞米松混懸制劑和脂質(zhì)體制劑的釋放，并且該方法還顯示了在擠出和未擠出的脂質(zhì)體之間地塞米松釋放的區(qū)別。

6 小結(jié)

影響混懸制劑溶出包括 API 溶解度、粒度分布和多晶型，制劑的粘度、沉降、聚集等。理想的溶出方法應(yīng)該足夠敏感，以檢測相關(guān)的產(chǎn)品變化，以確保產(chǎn)品的質(zhì)量和一致的性能，以及預(yù)測藥物的體內(nèi)性能。